Die Wachstumshormonachse in der präklinischen Forschung

Die Peptide aus der endokrinen Forschung zur Wachstumshormonachse setzen selten direkt am Gewebe an. Ihr Angriffspunkt liegt höher, in der Kette Hypothalamus–Hypophyse–Leber: Die Hypophyse schüttet Wachstumshormon aus, die Leber bildet unter dessen Einfluss IGF-1, und Letzteres ist das Signal, das das Gewebe erreicht. Wer die Unterschiede zwischen diesen Stoffen verstehen möchte, muss wissen, an welchem Punkt dieser Kette sie ansetzen. Dieser Artikel durchläuft die Achse von oben nach unten, erörtert, was die Kernstudien gemessen haben, und erklärt, warum die Identitätsmessung bei diesen langen Ketten besonders ins Gewicht fällt.

Die Achse in Kürze

Die Regulation beginnt im Hypothalamus. Dieser sendet zwei gegensätzliche Signale an die Hypophyse: GHRH (Growth Hormone-Releasing Hormone), das die Ausschüttung von Wachstumshormon stimuliert, und Somatostatin, das sie hemmt. Das Zusammenspiel dieser beiden sorgt dafür, dass Wachstumshormon nicht gleichmäßig freigesetzt wird, sondern in Peaks, mit dazwischenliegenden niedrigen Talwerten.

Wachstumshormon selbst verfügt teilweise über direkte Signalwege, ein Großteil seines Einflusses verläuft jedoch über die Leber, die unter dem Einfluss von Wachstumshormon IGF-1 bildet. IGF-1 wirkt wiederum hemmend auf Hypothalamus und Hypophyse zurück und drosselt dort die weitere Ausschüttung. Zudem existiert ein dritter Zugang: Ghrelin, ein Hormon aus dem Magen, das über einen eigenen Rezeptor, den Ghrelin-Rezeptor, ebenfalls die Freisetzung von Wachstumshormon in Gang setzt.

Wer Forschung auf diesem Gebiet liest, muss sich daher stets drei Fragen stellen: Auf welcher Ebene setzt die Verbindung an, was misst die Studie (Wachstumshormon, IGF-1 oder etwas weiter nachgeschaltet), und in welchem Modell wurde dies gemessen?

Drei Angriffspunkte, eine Achse

GHRH-Analoga, wie CJC-1295, ahmen das Signal nach, das der Hypothalamus an die Hypophyse sendet: Wachstumshormon freisetzen. Sie erhöhen somit die körpereigene Ausschüttung im rhythmischen Muster der Hypophyse.

Ghrelin-Rezeptor-Agonisten, wie Ipamorelin, nutzen einen anderen Rezeptor und setzen dieselbe Ausschüttung über einen anderen Signalweg in Gang. Ipamorelin ist ein Pentapeptid mit der Sequenz Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2. Raun und Kollegen beschrieben es 1998 im European Journal of Endocrinology als das erste selektive Sekretagogum. Selektiv deshalb, weil es in den untersuchten Modellen Wachstumshormon freisetzte, ohne zugleich ACTH und Cortisol zu erhöhen, was die älteren Verbindungen GHRP-6 und GHRP-2 in derselben Studie taten.

IGF-1 und dessen Varianten umgehen die Hypophyse und stellen das Endsignal selbst dar. Dies ist ein grundlegend anderer Angriffspunkt: keine gesteigerte körpereigene Ausschüttung, sondern das Endprodukt selbst, ohne die Rückkopplungsschleifen und das pulsatile Muster der übergeordneten Ebenen. IGF-1 LR3 ist eine verlängerte Variante, die vor allem in der Zellkulturforschung eingesetzt wird.

Ipamorelin in präklinischen Arbeiten

Die Studie von Raun und Kollegen ist ein gutes Beispiel dafür, wie Selektivität präklinisch ermittelt wird. In Zellkulturen mit Hypophysenzellen von Ratten setzte Ipamorelin Wachstumshormon mit einer Wirkstärke und einer maximalen Antwort frei, die mit GHRP-6 vergleichbar waren. Anhand von GHRP- und GHRH-Antagonisten wiesen die Forscher nach, dass Ipamorelin, ebenso wie GHRP-6, Wachstumshormon über einen GHRP-ähnlichen Rezeptor freisetzt.

Danach folgten Messungen an anästhesierten Ratten und an Schweinen. Bei den Schweinen wurden auch andere Hypophysenhormone untersucht: Keines der getesteten Sekretagoga veränderte die Spiegel von FSH, LH, Prolaktin oder TSH. Der Unterschied lag bei ACTH und Cortisol. GHRP-6 und GHRP-2 erhöhten diese, Ipamorelin hingegen nicht – selbst bei Mengen weit über dem Zweihundertfachen des Niveaus, das für eine halbmaximale Wachstumshormonausschüttung erforderlich war. Auf diesem Befund beruht die Bezeichnung selektiv.

CJC-1295: Was die DAC-Modifikation bewirkt

CJC-1295 ist von den ersten 29 Aminosäuren des humanen GHRH abgeleitet, mit vier Aminosäuresubstitutionen. Die Version mit DAC (Drug Affinity Complex) besitzt zusätzlich am C-Terminus eine reaktive Gruppe, die sich im Blut an Albumin bindet. Jetté und Kollegen (2005) beschrieben diesen Ansatz in Endocrinology. Bei Ratten blieb CJC-1295 länger als 72 Stunden im Plasma nachweisbar, und eine an Albumin gebundene Form war bereits nach einer Viertelstunde nachweisbar und verblieb länger als 24 Stunden in Zirkulation. Über einen Zeitraum von zwei Stunden war die Ausschüttung von Wachstumshormon, gemessen als Fläche unter der Kurve, viermal größer als beim unmodifizierten GHRH-Fragment.

Die Variante ohne DAC, auch bekannt als Modified GRF (1-29), besitzt diesen Albumin-Anker nicht. Der Unterschied zwischen CJC-1295 mit DAC und CJC-1295 ohne DAC liegt somit genau in jener Eigenschaft, die Jetté und Kollegen gemessen haben: wie lange das Molekül in Zirkulation verbleibt.

In einem präklinischen Modell ohne endogenes GHRH, der GHRH-Knockout-Maus, beschrieben Alba und Kollegen (2006), dass CJC-1295 das Wachstum in diesem Modell normalisierte. Ein solches Knockout-Modell ist aufschlussreich, da es zeigt, wie ein Analogon wirkt, wenn das natürliche Signal vollständig fehlt.

Was beim Menschen gemessen wurde

Zu CJC-1295 beschrieben Teichman und Kollegen (2006) in The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism eine Studie an gesunden Erwachsenen. Nach einer einmaligen Exposition stiegen die durchschnittlichen Wachstumshormonspiegel über sechs Tage oder länger um das Zwei- bis Zehnfache, und die IGF-1-Spiegel über neun bis elf Tage um das Einundeinhalb- bis Dreifache an.

Eine Folgestudie von Ionescu und Frohman (2006) untersuchte das Sekretionsmuster. Die Peaks blieben erhalten: Anzahl und Ausmaß der Wachstumshormon-Peaks änderten sich nicht. Was sich jedoch veränderte, waren die Talwerte zwischen den Peaks, die um mehr als das Siebenfache höher lagen. Die Autoren brachten genau diese erhöhten Talwerte mit dem Anstieg von IGF-1 in Verbindung. Das ist eine Nuance, die in Zusammenfassungen häufig untergeht: Die Verbindung erhöhte das Basalniveau, nicht die Peaks.

Diese Studien werden hier als Tatsachenbericht über das Gemessene angeführt, nicht als Empfehlung. Wie Ipamorelin und CJC-1295 in der Literatur vergleichend diskutiert werden, wird ausführlicher unter Ipamorelin und CJC-1295 beschrieben.

Was hier nicht steht

Keine Dosierungshinweise, keine Einnahmeschemata, keine Kombinationen. Nicht, weil diese Informationen schwer zu finden wären, sondern weil ein Lieferant, der solche Angaben macht, eine Grenze überschreitet, die aus gutem Grund besteht. Die oben aufgeführten Mechanismen dienen dem Verständnis der Substanz und nicht der praktischen Anwendung. Was ein Peptid im allgemeinen Sinne ist und wie es hergestellt wird, erfahren Sie unter Was sind Peptide?.

Warum die Identitätsprüfung hier besonders zählt

Ein Teil dieser Verbindungen ist größer als ein durchschnittliches kurzes Peptid: CJC-1295 mit DAC hat eine Molmasse von etwa 3647 g/mol. Je länger die Kette, desto mehr Fehlerquellen können bei der Synthese auftreten: eine fehlende Aminosäure, eine unvollständige Abspaltung einer Schutzgruppe oder eine fehlerhafte Aminosäuresubstitution.

Bei einer Kette dieser Länge ist die Identitätsmessung im Laborbericht daher keine Formalität. Der Bericht von BTLabs enthält zwei Messungen: eine HPLC-Bestimmung der Reinheit und ein FTIR-Spektrum, das die Identität bestätigt. Ein Reinheitswert allein schließt nicht aus, dass eine Variante mit einem Unterschied von einer Aminosäure vorliegt; die Identitätsmessung muss mit dem erwarteten Molekül übereinstimmen, und eine Abweichung um eine einzige Aminosäure lässt sich per Massenspektrometrie am deutlichsten nachweisen. Warum sich diese beiden Messungen ergänzen, erfahren Sie unter Reinheit, HPLC und Massenspektrometrie.

Prüfen Sie zudem, ob die Chargennummer auf dem Etikett mit der Nummer im Bericht übereinstimmt, und rufen Sie über den Verify-Link das Original beim Labor ab. Der Bericht ist ein Analysenzertifikat, keine Anwendungsempfehlung. Den Status des Berichts pro Produkt, auch für Ipamorelin, finden Sie unter Wachstumsfaktorforschung.

Häufig gestellte Fragen

Was ist der Unterschied zwischen einem GHRH-Analogon und einem Ghrelin-Rezeptor-Agonisten?

Beide führen in den untersuchten Modellen zu einer Ausschüttung von Wachstumshormon durch die Hypophyse, jedoch über unterschiedliche Rezeptoren. Ein GHRH-Analogon wie CJC-1295 ahmt das stimulierende Signal des Hypothalamus nach; ein Ghrelin-Rezeptor-Agonist wie Ipamorelin nutzt den Rezeptor des Magenhormons Ghrelin.

Was bedeutet DAC bei CJC-1295?

DAC steht für Drug Affinity Complex: eine reaktive Gruppe, über die sich das Molekül an Albumin im Blut bindet. In den Rattenstudien von Jetté und Kollegen (2005) verblieb die Verbindung dadurch deutlich länger in Zirkulation als das unmodifizierte GHRH-Fragment.

Warum wird Ipamorelin als selektives Sekretagogum bezeichnet?

Weil es in der Studie von Raun und Kollegen (1998) Wachstumshormon freisetzte, ohne ACTH und Cortisol zu erhöhen, während die älteren Verbindungen GHRP-6 und GHRP-2 dies in derselben Studie taten.

Ist IGF-1 LR3 dasselbe wie IGF-1?

Nein. IGF-1 LR3 ist eine verlängerte Variante von IGF-1, die vor allem in der Zellkulturforschung eingesetzt wird. Sie setzt, genau wie IGF-1 selbst, am Ende der Achse an und umgeht die Hypophyse.

Quellen

1. Raun K, et al. Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. European Journal of Endocrinology, 1998. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9849822/
2. Jetté L, et al. Human growth hormone-releasing factor (hGRF)1-29-albumin bioconjugates activate the GRF receptor on the anterior pituitary in rats: identification of CJC-1295 as a long-lasting GRF analog. Endocrinology, 2005. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15817669/
3. Teichman SL, Neale A, Lawrence B, et al. Prolonged stimulation of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor I secretion by CJC-1295, a long-acting analog of GH-releasing hormone, in healthy adults. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16352683/
4. Ionescu M, Frohman LA. Pulsatile secretion of growth hormone (GH) persists during continuous stimulation by CJC-1295, a long-acting GH-releasing hormone analog. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17018654/
5. Alba M, et al. Once-daily administration of CJC-1295, a long-acting growth hormone-releasing hormone (GHRH) analog, normalizes growth in the GHRH knockout mouse. American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism, 2006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16822960/