Ipamorelin und CJC-1295: zwei Wege zur Wachstumshormon-Achse

Ipamorelin und CJC-1295 werden in Forschungskatalogen häufig in einem Atemzug genannt, und das nicht ohne Grund. Beide Peptide greifen an der Wachstumshormon-Achse an, jedoch über unterschiedliche Wege. Ipamorelin bindet an den Ghrelin-Rezeptor, CJC-1295 an den Rezeptor für das Growth Hormone-Releasing Hormone (GHRH). Zudem existiert CJC-1295 in zwei Varianten, die in der Praxis des Öfteren verwechselt werden: mit und ohne DAC. In diesem Artikel fassen wir zusammen, was die präklinische und klinische Literatur über diese Moleküle misst, warum Forscher sie in einem Versuchsaufbau kombinieren und worin der Unterschied zwischen den beiden CJC-Varianten genau besteht.

Zwei Signalwege zur Hypophyse

Die Ausschüttung von Wachstumshormon (GH) durch die somatotropen Zellen der Hypophyse wird durch mehrere Signale gesteuert. Zwei davon sind hier relevant. Das erste ist GHRH, ein Hormon aus dem Hypothalamus, das an den GHRH-Rezeptor auf der somatotropen Zelle bindet. Das zweite verläuft über den Growth Hormone Secretagogue Receptor (GHS-R1a), den Rezeptor, an dem auch das Magenhormon Ghrelin ansetzt.

Synthetische Peptide wurden entwickelt, um jeden dieser beiden Rezeptoren gezielt zu aktivieren. CJC-1295 ist ein GHRH-Analogon und nutzt somit den ersten Weg. Ipamorelin gehört zur Gruppe der GH-Releasing Peptides (GHRPs) und nutzt den zweiten Weg. Wer den Hintergrund zur Wachstumshormon-Achse in der präklinischen Forschung vertiefen möchte, findet diesen in unserem Artikel über Peptide und die Wachstumshormon-Achse.

Ipamorelin: ein selektives Pentapeptid

Ipamorelin ist ein Pentapeptid mit der Struktur Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2. Das Molekül wurde Ende der 1990er-Jahre von Raun und Kollegen (1998) im European Journal of Endocrinology unter dem bezeichnenden Titel „the first selective growth hormone secretagogue“ beschrieben.

Was diese Studie maß, ist vor allem durch den Vergleich mit älteren GHRPs interessant. In Tiermodellen (Ratten und Schweine) zeigte Ipamorelin ein GH-freisetzendes Potenzial, das mit dem von GHRP-6 vergleichbar war. Der Unterschied lag darin, was nicht geschah: GHRP-6 und GHRP-2 erhöhten neben GH auch ACTH und Cortisol. Bei Ipamorelin blieben ACTH und Cortisol auf dem Niveau, das auch nach GHRH-Stimulation beobachtet wurde – selbst bei Mengen, die um mehr als das 200-Fache über dem lagen, was für die GH-Ausschüttung im Modell erforderlich war. Auch bei FSH, LH, Prolaktin und TSH stellten die Forscher keine Verschiebung fest.

Diese Selektivität ist der Grund, warum Ipamorelin in der Forschungsliteratur häufig als Modellsubstanz für den Ghrelin-Rezeptor-Signalweg gewählt wird: Das Signal ist relativ „sauber“, ohne gleichzeitige Aktivierung der Stressachse. Zu beachten ist: Es handelt sich hierbei um Messungen in Tiermodellen aus einer spezifischen Forschungslinie, nicht um ein Merkmal, das in jedem Modell oder jeder Spezies identisch ausfallen muss.

CJC-1295: eine modifizierte GHRH-Kette

Natürliches GHRH ist länger, aber die ersten 29 Aminosäuren, GHRH(1-29), enthalten den biologisch aktiven Kern. Dieses Fragment wird im Blut jedoch rasch abgebaut. CJC-1295 basiert auf dieser 1-29-Kette, mit Modifikationen an bestimmten Positionen, die den enzymatischen Abbau verlangsamen. Im Handel und in der Literatur kommen zwei Formen vor.

Ohne DAC (mod GRF 1-29). Dies ist die modifizierte 1-29-Kette ohne zusätzliche Gruppe. Die Modifikationen machen das Molekül stabiler als natürliches GHRH(1-29), es bleibt jedoch eine kurzwirksame Substanz. Im Katalog findet sich diese Variante als CJC-1295 no DAC.

Mit DAC. DAC steht für Drug Affinity Complex: eine reaktive Gruppe, die nach Eintritt in die Zirkulation kovalent an Albumin bindet, das am häufigsten vorkommende Protein im Blutplasma. Albumin selbst besitzt eine lange Verweildauer, und das gebundene Peptid profitiert davon. Alba und Kollegen (2006) beschreiben im American Journal of Physiology, dass CJC-1295 „selectively and covalently binds to endogenous albumin“, was die Wirkungsdauer im Modell verlängert. Diese Variante wird im Katalog als CJC-1295 with DAC geführt.

Was die Studien zu CJC-1295 mit DAC messen

Die DAC-Variante wurde, anders als viele Forschungspeptide, auch am Menschen untersucht. Teichman und Kollegen (2006) veröffentlichten im Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism eine randomisierte, placebokontrollierte Studie an gesunden Erwachsenen. Die geschätzte Halbwertszeit von CJC-1295 lag dort zwischen 5,8 und 8,1 Tagen. Nach einmaliger Exposition stieg die mittlere GH-Konzentration im Plasma über sechs Tage oder länger um das Zwei- bis Zehnfache an, und die IGF-1-Konzentration über 9 bis 11 Tage um das Ein-einhalb- bis Dreifache.

Eine Folgefrage war, ob eine solch langanhaltende Stimulation das natürliche pulsatile Muster von GH abflachen würde. Ionescu und Frohman (2006) entnahmen gesunden Männern über zwölf Stunden hinweg alle zwanzig Minuten Blut – vor und eine Woche nach Exposition gegenüber CJC-1295. Der basale GH-Spiegel lag 7,5-mal höher, die gesamte GH-Ausschüttung um 46 Prozent und IGF-1 um 45 Prozent erhöht. Die Anzahl und die Amplitude der GH-Pulse blieben jedoch unverändert: Das pulsatile Muster blieb intakt, lediglich das Basalniveau zwischen den Pulsen lag höher.

In einem Tiermodell untersuchten Alba und Kollegen (2006) Mäuse ohne funktionelles GHRH-Gen (GHRH-Knockout-Mäuse). Im Versuchsaufbau mit dem kürzesten Intervall zwischen den Expositionen normalisierten sich Längenwachstum und Körperzusammensetzung; bei größeren Intervallen war dies nur teilweise der Fall. Zudem beobachteten die Forscher eine Zunahme der Anzahl somatotInfinite somatotroper Zellen in der Hypophyse.

Dies sind Messwerte aus spezifischen Forschungsdesigns. Sie beschreiben Pharmakokinetik und Hormonspiegel, keine Ergebnisse, die auf andere Situationen übertragen werden können.

Warum Forscher sie kombinieren

Die Kombination eines GHRH-Analogons mit einem Ghrelin-Rezeptor-Agonisten ergibt sich aus der oben beschriebenen Physiologie. Die somatotrope Zelle empfängt beide Signale über verschiedene Rezeptoren und unterschiedliche intrazelluläre Signalwege. Ein Versuchsaufbau, der beide Rezeptoren gleichzeitig adressiert, ermöglicht es zu untersuchen, wie diese zwei Eingänge gemeinsam die GH-Ausschüttung bestimmen und wie sich dies im Vergleich zur Stimulation über nur einen Rezeptor verhält.

Für derartige Vergleiche ist die Wahl der Moleküle nicht zufällig. Ipamorelin wird aufgrund der gemessenen Selektivität in Tiermodellen gewählt; CJC-1295 ohne DAC, weil es wie natürliches GHRH kurzwirksam ist und damit besser zum zeitlichen Profil eines pulsatilen Signals passt. Diese Kombination ist als vorgefertigtes Forschungsmaterial unter CJC-1295 no DAC + Ipamorelin erhältlich.

Wichtig zu erwähnen: Veröffentlichte, kontrollierte Studien zu exakt dieser Kombination sind rar. Die Rationale stützt sich vor allem auf die getrennte Erforschung der jeweiligen Rezeptorpfade.

No DAC oder DAC: der Unterschied auf einen Blick

• Bindungspartner: Ohne DAC zirkuliert das Peptid frei; mit DAC bindet es kovalent an Albumin.
• Zeitprofil: Ohne DAC kurz und peakförmig; mit DAC eine Halbwertszeit von ca. 6 bis 8 Tagen, wie von Teichman und Kollegen (2006) gemessen.
• Signalmuster: Ohne DAC ein kurzer Stimulus; mit DAC eine lang anhaltend erhöhte basale GH-Stimulation, wobei das pulsatile Muster in der Studie von Ionescu und Frohman (2006) erhalten blieb.
• Fragestellung der Forschung: Die Wahl hängt davon ab, was das Design messen soll: eine kurzzeitige Reaktion oder eine anhaltend erhöhte Stimulation der Achse.

Der Laborbericht

Bei beiden Molekülen, und insbesondere bei den beiden CJC-Varianten, die sich lediglich in der DAC-Gruppe unterscheiden, ist die Identität des Materials kein Detail. Auf der Produktseite befindet sich, sofern verfügbar, der Analysebericht von BTLabs mit zwei Messungen. Die HPLC-Bestimmung gibt die Reinheit an: welcher Anteil des Signals dem erwarteten Molekül zuzuordnen ist. Eine FTIR-Identifikation bestätigt die Identität durch den Abgleich des Infrarotspektrums mit einer Referenz. Die Unterscheidung mit oder ohne DAC lässt sich am präzisesten mittels Massenspektrometrie treffen, da die DAC-Gruppe die Molekülmasse nachweisbar erhöht; im Zweifelsfall ist zu prüfen, welches Verfahren im Bericht angewendet wurde.

Überprüfen Sie, ob die Lotnummer auf dem Bericht mit jener auf dem Vial übereinstimmt, und nutzen Sie den Verify-Link, um den Bericht direkt beim Labor zu verifizieren. Eine Übersicht der verfügbaren Berichte befindet sich unter /certificates. Was der Bericht nicht aussagt: wie das Material verwendet werden sollte. Es handelt sich um eine Analyse von Identität und Reinheit, nicht um eine Anwendungsempfehlung.

Häufig gestellte Fragen

Was ist der Unterschied zwischen CJC-1295 und mod GRF 1-29?

Mod GRF 1-29 ist die gängige Bezeichnung für CJC-1295 ohne DAC: die modifizierte GHRH(1-29)-Kette ohne albuminbindende Gruppe. CJC-1295 mit DAC besitzt diese Gruppe und bindet dadurch an Albumin. Beide unterscheiden sich folglich in der Molekülmasse und im zeitlichen Profil.

An welchem Rezeptor greift Ipamorelin an?

Ipamorelin ist ein Agonist des Growth Hormone Secretagogue Receptors (GHS-R1a), an den auch Ghrelin bindet. CJC-1295 nutzt einen anderen Rezeptor, den für GHRH.

Warum wird Ipamorelin als selektiv bezeichnet?

In Tiermodellen von Raun und Kollegen (1998) erhöhte Ipamorelin GH, ohne dass ACTH und Cortisol über das nach GHRH-Stimulation beobachtete Niveau anstiegen. Ältere GHRPs wie GHRP-6 und GHRP-2 taten dies hingegen schon.

Sind diese Peptide für die Anwendung am Menschen zugelassen?

Nein. Es handelt sich um Forschungspeptide, die ausschließlich für Laboruntersuchungen bestimmt sind. Sie sind keine Arzneimittel und nicht zur Anwendung bei Mensch oder Tier bestimmt.

Quellen

1. Raun K et al., Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue, European Journal of Endocrinology, 1998. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9849822/
2. Teichman SL et al., Prolonged stimulation of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor I secretion by CJC-1295, a long-acting analog of GH-releasing hormone, in healthy adults, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16352683/
3. Ionescu M, Frohman LA, Pulsatile secretion of growth hormone (GH) persists during continuous stimulation by CJC-1295, a long-acting GH-releasing hormone analog, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17018654/
4. Alba M et al., Once-daily administration of CJC-1295, a long-acting growth hormone-releasing hormone (GHRH) analog, normalizes growth in the GHRH knockout mouse, American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism, 2006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16822960/