Ipamorelin en CJC-1295: twee routes naar de groeihormoon-as

Ipamorelin en CJC-1295 worden in onderzoekscatalogi vaak in één adem genoemd, en niet zonder reden. Beide peptiden grijpen aan op de groeihormoon-as, maar via een andere deur. Ipamorelin bindt aan de ghreline-receptor, CJC-1295 aan de receptor voor groeihormoon-releasing hormoon (GHRH). Daarbij bestaat CJC-1295 in twee varianten die in de praktijk nogal eens door elkaar worden gehaald: met en zonder DAC. In dit artikel zetten we op een rij wat de preklinische en klinische literatuur over deze moleculen meet, waarom onderzoekers ze in één onderzoeksopzet samenbrengen en waar het verschil tussen de twee CJC-varianten precies zit.

Twee signaalroutes naar de hypofyse

De afgifte van groeihormoon (GH) door de somatotrofe cellen in de hypofyse wordt door meerdere signalen gestuurd. Twee daarvan zijn hier relevant. Het eerste is GHRH, een hormoon uit de hypothalamus dat bindt aan de GHRH-receptor op de somatotrofe cel. Het tweede loopt via de groeihormoon-secretagoog-receptor (GHS-R1a), de receptor waarop ook het maaghormoon ghreline aangrijpt.

Synthetische peptiden zijn ontworpen om elk van die twee receptoren afzonderlijk te activeren. CJC-1295 is een GHRH-analoog en gebruikt dus de eerste route. Ipamorelin hoort bij de groep van GH-releasing peptiden (GHRP's) en gebruikt de tweede. Wie de achtergrond van de groeihormoon-as in preklinisch onderzoek breder wil lezen, vindt die in ons artikel over peptiden en de groeihormoon-as.

Ipamorelin: een selectieve pentapeptide

Ipamorelin is een pentapeptide met de opbouw Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2. Het molecuul werd eind jaren negentig beschreven door Raun en collega's (1998) in het European Journal of Endocrinology, onder de veelzeggende titel "the first selective growth hormone secretagogue".

Wat die studie mat, is vooral interessant door de vergelijking met oudere GHRP's. In diermodellen (ratten en varkens) had ipamorelin een GH-vrijzettend vermogen dat vergelijkbaar was met dat van GHRP-6. Het verschil zat in wat er níet gebeurde. GHRP-6 en GHRP-2 verhoogden naast GH ook ACTH en cortisol. Bij ipamorelin bleven ACTH en cortisol op het niveau dat ook na GHRH-stimulatie werd gezien, zelfs bij hoeveelheden die ruim 200 keer hoger lagen dan nodig voor GH-afgifte in het model. Ook op FSH, LH, prolactine en TSH zagen de onderzoekers geen verschuiving.

Die selectiviteit is de reden dat ipamorelin in onderzoeksliteratuur vaak wordt gekozen als modelstof voor de ghreline-receptorroute: het signaal is relatief "schoon", zonder gelijktijdige activatie van de stress-as. Let wel: het gaat hier om metingen in diermodellen uit één onderzoekslijn, niet om een kenmerk dat in elk model of elke soort hetzelfde hoeft uit te vallen.

CJC-1295: een aangepaste GHRH-keten

Natuurlijk GHRH is langer, maar de eerste 29 aminozuren, GHRH(1-29), bevatten de biologisch actieve kern. Dat fragment wordt in het bloed echter snel afgebroken. CJC-1295 is gebouwd op deze 1-29-keten, met aanpassingen op enkele posities die de enzymatische afbraak vertragen. In de handel en in de literatuur komen daarvan twee vormen voor.

Zonder DAC (mod GRF 1-29). Dit is de aangepaste 1-29-keten zonder extra groep. De wijzigingen maken het molecuul stabieler dan natuurlijk GHRH(1-29), maar het blijft een kortwerkende stof. In de catalogus vind je deze variant als CJC-1295 no DAC.

Met DAC. DAC staat voor drug affinity complex: een reactieve groep die na binnenkomst in de circulatie covalent bindt aan albumine, het meest voorkomende eiwit in bloedplasma. Albumine heeft zelf een lange verblijftijd, en het gebonden peptide lift daarop mee. Alba en collega's (2006) beschrijven in het American Journal of Physiology dat CJC-1295 "selectively and covalently binds to endogenous albumin", wat de werkingsduur in het model verlengt. Deze variant staat in de catalogus als CJC-1295 with DAC.

Wat de studies met CJC-1295 met DAC meten

De DAC-variant is, anders dan veel onderzoekspeptiden, ook in mensen bestudeerd. Teichman en collega's (2006) publiceerden in het Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie bij gezonde volwassenen. De geschatte halfwaardetijd van CJC-1295 lag daar tussen 5,8 en 8,1 dagen. Na één blootstelling steeg de gemiddelde GH-concentratie in plasma twee- tot tienvoudig gedurende zes dagen of langer, en de IGF-1-concentratie anderhalf- tot driemaal gedurende 9 tot 11 dagen.

Een vervolgvraag was of zo'n langdurige stimulatie het natuurlijke pulspatroon van GH zou vervlakken. Ionescu en Frohman (2006) namen bij gezonde mannen gedurende twaalf uur elke twintig minuten bloed af, vóór en een week na blootstelling aan CJC-1295. De basale GH-spiegel lag 7,5 keer hoger, de totale GH-afgifte 46 procent en IGF-1 45 procent. Het aantal en de grootte van de GH-pulsen bleven echter onveranderd: het pulspatroon bleef intact, alleen de "bodem" tussen de pulsen kwam hoger te liggen.

In een diermodel onderzochten Alba en collega's (2006) muizen zonder functioneel GHRH-gen (GHRH-knock-outmuizen). In de opzet met de kortste tussenpoos tussen blootstellingen normaliseerden lengtegroei en lichaamssamenstelling; bij ruimere tussenpozen was dat slechts gedeeltelijk het geval. Ook zagen de onderzoekers een toename van het aantal somatotrofe cellen in de hypofyse.

Dit zijn metingen uit specifieke onderzoeksopzetten. Ze beschrijven farmacokinetiek en hormoonspiegels, geen uitkomsten die je naar andere situaties kunt doortrekken.

Waarom onderzoekers ze combineren

De combinatie van een GHRH-analoog met een ghreline-receptoragonist volgt uit de fysiologie die hierboven is beschreven. De somatotrofe cel ontvangt beide signalen via verschillende receptoren en verschillende intracellulaire routes. Een onderzoeksopzet die beide receptoren tegelijk aanspreekt, maakt het mogelijk te bestuderen hoe die twee ingangen samen de GH-afgifte bepalen, en hoe dat zich verhoudt tot stimulatie via één receptor.

Voor dat soort vergelijkingen is de keuze van de moleculen niet toevallig. Ipamorelin wordt gekozen vanwege de gemeten selectiviteit in diermodellen; CJC-1295 zonder DAC omdat het, net als natuurlijk GHRH, kortwerkend is en daarmee beter aansluit op het tijdsprofiel van een pulsatiel signaal. Die combinatie is als vooraf samengesteld onderzoeksmateriaal beschikbaar als CJC-1295 no DAC + Ipamorelin.

Belangrijk om te benoemen: gepubliceerde, gecontroleerde studies naar precies deze combinatie zijn schaars. De rationale komt vooral uit het afzonderlijke onderzoek naar elke receptorroute.

No DAC of DAC: het verschil in één oogopslag

• Bindingspartner: zonder DAC circuleert het peptide vrij; met DAC bindt het covalent aan albumine.
• Tijdsprofiel: zonder DAC kort en piekvormig; met DAC een halfwaardetijd van circa 6 tot 8 dagen zoals gemeten bij Teichman en collega's (2006).
• Signaalpatroon: zonder DAC een korte stimulus; met DAC een langdurig verhoogde basale GH-stimulatie, waarbij het pulspatroon in de studie van Ionescu en Frohman (2006) behouden bleef.
• Onderzoeksvraag: de keuze hangt af van wat een opzet wil meten: een kortdurende respons of een langdurig verhoogde stimulatie van de as.

Het labrapport

Bij beide moleculen, en zeker bij de twee CJC-varianten die alleen in de DAC-groep verschillen, is de identiteit van het materiaal geen detail. Op de productpagina staat, als dat beschikbaar is, het analyserapport van BTLabs met twee metingen. De HPLC-bepaling geeft de zuiverheid: welk deel van het signaal bij het verwachte molecuul hoort. Een FTIR-identificatie bevestigt de identiteit door het infraroodspectrum met een referentie te vergelijken. Het onderscheid met of zonder DAC is het scherpst te zien met massaspectrometrie, omdat de DAC-groep de molecuulmassa aantoonbaar verhoogt; vraag bij twijfel welke methode op het rapport is gebruikt.

Controleer of het lotnummer op het rapport overeenkomt met dat op de vial, en gebruik de verify-link om het rapport bij het lab zelf te controleren. Een overzicht van beschikbare rapporten staat op /certificates. Wat het rapport niet zegt: hoe het materiaal gebruikt zou moeten worden. Het is een analyse van identiteit en zuiverheid, geen gebruiksadvies.

Veelgestelde vragen

Wat is het verschil tussen CJC-1295 en mod GRF 1-29?

Mod GRF 1-29 is de gangbare naam voor CJC-1295 zonder DAC: de aangepaste GHRH(1-29)-keten zonder albuminebindende groep. CJC-1295 met DAC heeft die groep wel en bindt daardoor aan albumine. De twee verschillen dus in molecuulmassa en in tijdsprofiel.

Op welke receptor grijpt ipamorelin aan?

Ipamorelin is een agonist van de groeihormoon-secretagoog-receptor (GHS-R1a), de receptor waarop ook ghreline bindt. CJC-1295 gebruikt een andere receptor, die voor GHRH.

Waarom wordt ipamorelin selectief genoemd?

In diermodellen van Raun en collega's (1998) verhoogde ipamorelin GH zonder dat ACTH en cortisol stegen boven het niveau dat na GHRH-stimulatie werd gezien. Oudere GHRP's als GHRP-6 en GHRP-2 deden dat wel.

Zijn deze peptiden goedgekeurd voor gebruik bij mensen?

Nee. Het gaat om onderzoekspeptiden, uitsluitend bedoeld voor laboratoriumonderzoek. Ze zijn geen geneesmiddel en niet voor gebruik bij mensen of dieren.

Bronnen

1. Raun K et al., Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue, European Journal of Endocrinology, 1998. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9849822/
2. Teichman SL et al., Prolonged stimulation of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor I secretion by CJC-1295, a long-acting analog of GH-releasing hormone, in healthy adults, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16352683/
3. Ionescu M, Frohman LA, Pulsatile secretion of growth hormone (GH) persists during continuous stimulation by CJC-1295, a long-acting GH-releasing hormone analog, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17018654/
4. Alba M et al., Once-daily administration of CJC-1295, a long-acting growth hormone-releasing hormone (GHRH) analog, normalizes growth in the GHRH knockout mouse, American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism, 2006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16822960/