Semax en Selank: twee Russische neuropeptiden in onderzoek

Semax en Selank zijn twee korte peptiden uit de Russische onderzoekstraditie. Ze worden vaak samen genoemd, en dat is begrijpelijk: beide zijn heptapeptiden, beide zijn afgeleid van een lichaamseigen regulatorisch peptide, en beide eindigen op hetzelfde staartje van drie aminozuren. Toch zijn hun uitgangspunten verschillend. Semax is gebouwd op een fragment van het stresshormoon ACTH, Selank op tuftsine, een fragment van een immuuneiwit. In dit artikel bekijken we wat er over hun opbouw bekend is, wat het preklinische onderzoek naar BDNF en verwante signaalroutes meet, en wat hun registratiestatus wel en niet betekent.

Twee peptiden met een gedeelde staart

Semax heeft de sequentie Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro. De eerste vier aminozuren (Met-Glu-His-Phe) komen overeen met positie 4 tot en met 7 van adrenocorticotroop hormoon (ACTH). Daarachter is Pro-Gly-Pro geplakt. In de literatuur wordt Semax daarom omschreven als een synthetische analoog van het ACTH(4-10)-fragment.

Selank heeft de sequentie Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro. De eerste vier aminozuren vormen tuftsine, een kort peptide dat van nature voorkomt als fragment van de zware keten van immunoglobuline G. Ook hier is Pro-Gly-Pro aan het C-uiteinde toegevoegd, zoals Volkova en collega's (2016) in Frontiers in Pharmacology beschrijven.

Die gedeelde Pro-Gly-Pro-staart is geen toeval. In de Russische onderzoekslijn wordt deze toevoeging in verband gebracht met een grotere stabiliteit van korte regulatorische peptiden tegen enzymatische afbraak.

Semax: een ACTH-fragment zonder hormonale activiteit

ACTH zelf stuurt de bijnier aan om cortisol te maken. Het interessante aan het 4-10-fragment is dat het die hormonale activiteit grotendeels mist, terwijl in diermodellen wel gedragsmatige en neurochemische veranderingen werden gemeten. Semax is ontworpen als een stabielere variant van dat fragment. Het onderzoek richt zich daarom niet op de bijnier, maar op processen in het centrale zenuwstelsel van proefdieren.

Het product is in de catalogus te vinden als Semax, in de categorie Cognitief onderzoek.

Semax en BDNF in celmodellen en diermodellen

Een groot deel van het mechanistische onderzoek naar Semax draait om BDNF (brain-derived neurotrophic factor) en zijn receptor trkB. BDNF is een neurotrofine: een signaaleiwit dat in celmodellen betrokken is bij overleving en plasticiteit van zenuwcellen.

In celkweek. Shadrina en collega's (2001) kweekten gliacellen uit de voorhersenen van pasgeboren ratten en stelden die bloot aan Semax. Binnen dertig minuten lag het BDNF-mRNA achtmaal en het NGF-mRNA vijfmaal hoger dan in de controle, aldus de publicatie in Neuroscience Letters.

In de rattenhersenen. Dolotov en collega's (2006) publiceerden in het Journal of Neurochemistry dat Semax specifiek bindt in de basale voorhersenen van de rat en daar het BDNF-eiwitniveau verhoogt. In een tweede studie, in Brain Research, mat dezelfde groep in de hippocampus van ratten na één blootstelling een maximale stijging van het BDNF-eiwit met factor 1,4, een 1,6-voudige toename van de trkB-fosforylering, en een drie- respectievelijk tweevoudige stijging van het mRNA van BDNF (exon III) en trkB. De dieren lieten daarnaast meer geconditioneerde vermijdingsreacties zien in een leertaak.

Wat deze studies meten zijn moleculaire uitkomstmaten en gedrag in een rattenmodel. De auteurs suggereren een rol voor het BDNF/trkB-systeem in de hippocampus als mechanisme. Dat is een hypothese over een signaalroute in proefdieren, geen uitspraak over cognitie bij mensen.

Selank: tuftsine-analoog en de GABA-route

Waar het Semax-onderzoek vooral om neurotrofinen draait, ligt bij Selank de nadruk op genexpressie rond neurotransmissie. Volkova en collega's (2016) analyseerden in de frontale cortex van ratten de expressie van 84 genen die betrokken zijn bij neurotransmissie, één en drie uur na blootstelling aan Selank of aan GABA. Na één uur was de expressie van 45 genen veranderd, na drie uur van 22. Het patroon na Selank correleerde sterk met dat na GABA (r = 0,86 op het eerste meetmoment).

De auteurs interpreteren dit als aanwijzing dat Selank mogelijk via allosterische modulatie op het GABA-systeem aangrijpt, maar benadrukken ook dat het molecuul "complexe" invloeden op zenuwcellen heeft. Ook voor Selank zijn BDNF-metingen in de rattenhippocampus gepubliceerd; het mechanistische beeld is daarmee nog volop in ontwikkeling.

In de catalogus staat dit peptide als Selank.

Registratiestatus: Rusland en de EU

Een punt dat vaak verkeerd wordt weergegeven, is de juridische status. De feiten:

• Semax is in Rusland geregistreerd als farmaceutisch product. Een briefingdocument van de Amerikaanse FDA bevestigt die Russische registratie en vermeldt tegelijk dat Semax geen onderdeel is van een door de FDA goedgekeurd product.
• Selank staat in het Russische register als anxiolyticum, met een Russische registratiehouder.
• In de Europese Unie heeft geen van beide een handelsvergunning. Hier zijn ze geen geneesmiddel, maar stoffen voor laboratoriumonderzoek.

Een registratie in één land zegt niets over de status elders, en ook niet over hoe het onderzoek in andere landen beoordeeld zou worden. Een groot deel van de klinische literatuur over beide peptiden is in het Russisch verschenen en buiten Rusland niet herhaald.

Het labrapport

Korte peptiden als Semax en Selank verschillen onderling maar in een handvol aminozuren, en ook gemodificeerde varianten (bijvoorbeeld met een extra acetylgroep) zijn in omloop. Daarom is analyse van het materiaal geen formaliteit. Op de productpagina staat, als dat beschikbaar is, het rapport van BTLabs met twee metingen: een HPLC-bepaling van de zuiverheid en een FTIR-spectrum dat de identiteit bevestigt. Bij zulke kleine verschillen tussen varianten is het nuttig te weten welke identiteitsmethode is gebruikt: massaspectrometrie onderscheidt varianten op molecuulmassa, FTIR vergelijkt het spectrum met een referentie. Meer over beide technieken lees je in zuiverheid, HPLC en massaspectrometrie.

Controleer of het lotnummer op het rapport overeenkomt met dat op de vial en gebruik de verify-link om het rapport bij het lab te controleren. Wat het rapport niet zegt: hoe het materiaal gebruikt zou moeten worden. Het is een analyse, geen gebruiksadvies.

Veelgestelde vragen

Wat is het verschil tussen Semax en Selank?

Beide zijn heptapeptiden met dezelfde Pro-Gly-Pro-staart, maar het begin verschilt. Semax is afgeleid van het ACTH(4-7)-fragment, Selank van tuftsine. Het onderzoek naar Semax richt zich vooral op BDNF en trkB, dat naar Selank vooral op genexpressie rond GABA-neurotransmissie.

Is er onderzoek naar BDNF bij Semax?

Ja, in celmodellen en diermodellen. In gliacelkweken van ratten steeg het BDNF-mRNA binnen een half uur, en in de rattenhippocampus werden hogere BDNF- en trkB-waarden gemeten. Dit zijn preklinische metingen.

Zijn Semax en Selank in Nederland geregistreerd?

Nee. In de Europese Unie hebben ze geen handelsvergunning. Ze worden hier uitsluitend aangeboden voor laboratoriumonderzoek en zijn niet voor gebruik bij mensen.

Zegt de Russische registratie iets over gebruik in Europa?

Nee. Een registratie geldt alleen binnen het land dat haar afgeeft. Voor de EU heeft die geen betekenis, en het gaat hier om onderzoeksmateriaal, geen geneesmiddel.

Bronnen

1. Dolotov OV et al., Semax, an analog of ACTH(4-10) with cognitive effects, regulates BDNF and trkB expression in the rat hippocampus, Brain Research, 2006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16996037/
2. Dolotov OV et al., Semax, an analogue of adrenocorticotropin (4-10), binds specifically and increases levels of brain-derived neurotrophic factor protein in rat basal forebrain, Journal of Neurochemistry, 2006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16635254/
3. Shadrina MI et al., Rapid induction of neurotrophin mRNAs in rat glial cell cultures by Semax, an adrenocorticotropic hormone analog, Neuroscience Letters, 2001. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11457573/
4. Volkova A et al., Selank administration affects the expression of some genes involved in GABAergic neurotransmission, Frontiers in Pharmacology, 2016. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26924987/