MOTS-C : le peptide mitochondrial en recherche

La plupart des protéines d'une cellule sont codées par l'ADN du noyau cellulaire. Les mitochondries possèdent toutefois leur propre petit génome, dans lequel sont apparus des cadres de lecture plus courts que ce qui a longtemps été supposé. MOTS-c en est l'un des produits les plus connus : un court peptide étudié depuis 2015 dans des modèles cellulaires et animaux en tant que molécule de signalisation entre la mitochondrie, le noyau cellulaire et le métabolisme. Cet article résume ce qui est connu, les limites des connaissances actuelles et ce qu'un lab report pour le MOTS-c indique ou non.

Qu'est-ce que MOTS-c

Le nom signifie mitochondrial open reading frame of the 12S rRNA type-c. Il s'agit d'un peptide de 16 acides aminés, codé par un court cadre de lecture de 51 paires de bases au sein du gène de l'ARN ribosomal 12S (MT-RNR1) dans l'ADN mitochondrial. L'article de synthèse de Wan et ses collègues (2023) décrit comment des comparaisons avec des bases de données de séquences ont mis en évidence une origine mitochondriale et ont exclu une origine issue du génome nucléaire.

Il est à noter que, selon les connaissances actuelles, le peptide est traduit dans le cytoplasme et non dans la mitochondrie elle-même. Le code génétique mitochondrial diffère par certains aspects du code standard ; par conséquent, le même fragment d'ARN produit un peptide complet à l'extérieur de la mitochondrie. MOTS-c appartient ainsi au groupe des peptides dérivés des mitochondries (MDP), qui comprend également l'humanine.

L'étude initiale et la voie de signalisation AMPK

La première description détaillée provient de Lee et ses collègues (2015) dans Cell Metabolism. Dans des modèles cellulaires, MOTS-c a inhibé la voie des folates et la production associée de purines. En conséquence, l'AICAR, un intermédiaire de cette synthèse des purines, s'est accumulé, entraînant l'activation de l'AMPK. L'AMPK (protéine kinase activée par l'AMP) est considérée comme un capteur d'énergie central de la cellule : elle réagit à un déficit énergétique et ajuste des processus tels que l'absorption du glucose et l'oxydation des acides gras.

Le muscle squelettique est apparu dans cette étude comme le principal tissu cible. Chez des souris soumises à un régime riche en graisses, l'équipe de recherche a mesuré une prise de poids et une résistance à l'insuline moindres par rapport aux animaux témoins. Le groupe a en outre examiné la résistance à l'insuline liée à l'âge chez des souris âgées. Une revue ultérieure de Lee, Kim et Cohen (2016) situe ces observations dans un cadre plus large du métabolisme musculaire et adipeux.

De la mitochondrie au noyau cellulaire

Kim et ses collègues (2018) ont ajouté un second volet. Sous stress métabolique, comme une restriction en glucose ou un stress oxydatif, MOTS-c s'est déplacé vers le noyau cellulaire dans des modèles cellulaires. Cette translocation dépendait de l'AMPK. Dans le noyau, le peptide a influencé l'expression d'un large groupe de gènes, notamment des gènes dotés d'un élément de réponse antioxydant (antioxidant response element), en interaction avec des facteurs de transcription sensibles au stress tels que NRF2.

L'image qui en émerge : un signal codé par la mitochondrie qui intervient directement dans l'activité des gènes nucléaires. La communication entre le noyau et la mitochondrie a longtemps été étudiée principalement dans le sens inverse ; MOTS-c est l'un des exemples les plus clairs d'un signal circulant dans l'autre sens.

Modèles métaboliques et vieillissement dans les modèles animaux

Après 2015, MOTS-c a été étudié dans divers modèles précliniques, allant de la résistance à l'insuline et des régimes riches en graisses aux tissus cardiaque, osseux et musculaire. Gao et ses collègues (2023) discutent d'une grande partie des travaux métaboliques ; Wan et ses collègues (2023) rassemblent les conclusions relatives au stress, au métabolisme et au vieillissement. Ces deux revues montrent que la majorité des données provient de souris et de cultures cellulaires, avec des protocoles de recherche très différents. Cela rend la comparaison directe entre les études difficile.

Pour la recherche sur le vieillissement, MOTS-c présente un intérêt pour deux raisons. Premièrement, les systèmes de régulation métabolique tels que l'AMPK et la sensibilité à l'insuline évoluent avec l'âge, ce qui correspond précisément au domaine dans lequel MOTS-c a été étudié dans ces modèles. Deuxièmement, il existe une indication génétique issue d'une population humaine : Fuku et ses collègues (2015) ont décrit dans Aging Cell un variant de l'ADN mitochondrial (m.1382A>C) qui modifie un acide aminé dans MOTS-c et qui était plus fréquent au sein d'une population japonaise chez les personnes ayant atteint un âge exceptionnellement avancé. Il s'agit d'une association statistique et non d'un mécanisme démontré.

L'état de la recherche humaine

La recherche humaine sur MOTS-c est en grande partie observationnelle : les chercheurs mesurent la concentration du peptide endogène dans le sang ou le tissu musculaire et recherchent des corrélations avec l'âge, la sensibilité à l'insuline ou l'activité physique. Un exemple est l'étude de Dieli-Conwright et ses collègues (2021) dans Scientific Reports, dans laquelle le MOTS-c plasmatique a été mesuré chez des survivantes du cancer du sein participant à un programme d'entraînement en endurance et en force. De telles études apportent des indications sur les corrélations entre le peptide endogène et certains états physiologiques, mais non sur les effets potentiels du MOTS-c synthétique chez l'être humain.

Important pour le contexte : MOTS-c n'est pas un médicament et n'est approuvé pour aucune application chez l'être humain. De plus, les méthodes de mesure du MOTS-c circulant varient d'un laboratoire à l'autre, ce qui rend difficile la comparaison des valeurs absolues entre différentes études.

MOTS-c est souvent mentionné dans la littérature aux côtés d'autres thèmes du métabolisme énergétique. En tant que coenzyme, le NAD+ est étroitement lié aux mêmes questions relatives aux mitochondries et au vieillissement ; voir l'article NAD+ en recherche et la page produit NAD+. 5-Amino-1MQ est une petite molécule étudiée dans la recherche préclinique en tant qu'inhibiteur de l'enzyme NNMT, qui intervient dans le métabolisme du nicotinamide.

Lire le lab report

Pour un peptide de recherche tel que MOTS-c, la première question est de savoir si la vial contient ce qui est indiqué sur l'étiquette. Sur la page produit figure, le cas échéant, le rapport de BTLabs comprenant deux mesures. L'analyse HPLC indique la pureté : la proportion du signal principal par rapport à l'ensemble des composants détectés. L'identification FTIR confirme l'identité en comparant le spectre infrarouge de l'échantillon à celui d'une référence.

Vérifiez que le numéro de lot figurant sur le rapport correspond au numéro de lot sur la vial, et utilisez le lien de vérification pour contrôler le rapport auprès du laboratoire. Des explications complémentaires sont disponibles dans pureté, HPLC et spectrométrie de masse et sur la page certificats. Ce que le rapport n'indique pas : comment le produit devrait être utilisé. Il s'agit d'une analyse de la substance, non d'une recommandation d'utilisation.

Foire aux questions

Le MOTS-c provient-il de l'ADN mitochondrial ?

Oui. Il est codé par un court cadre de lecture au sein du gène de l'ARNr 12S du génome mitochondrial. Selon les connaissances actuelles, il est traduit dans le cytoplasme. Dans les études, il a ensuite également été détecté dans le noyau cellulaire et dans la circulation.

Quelle est la relation entre MOTS-c et l'AMPK ?

Dans l'étude de Lee et ses collègues (2015), MOTS-c a inhibé la voie des folates dans des modèles cellulaires, entraînant une accumulation d'AICAR et l'activation de l'AMPK. Kim et ses collègues (2018) ont montré que la translocation de MOTS-c vers le noyau cellulaire sous stress métabolique dépendait de l'AMPK.

Le MOTS-c a-t-il été étudié chez l'être humain ?

Il existe principalement des études observationnelles mesurant le peptide endogène dans le sang ou le tissu musculaire. Celles-ci n'apportent aucune indication quant à l'application de MOTS-c synthétique. Le produit est exclusivement destiné à la recherche en laboratoire et non à une utilisation chez l'être humain.

Que précise exactement le lab report ?

La pureté (HPLC) et l'identité (FTIR) d'un lot spécifique, avec le numéro de lot correspondant et un lien de vérification. Le rapport ne contient aucune recommandation d'utilisation.

Sources

1. Lee C et al., The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance, Cell Metabolism, 2015, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25738459/
2. Lee C, Kim KH, Cohen P, MOTS-c: A novel mitochondrial-derived peptide regulating muscle and fat metabolism, Free Radical Biology & Medicine, 2016, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27216708/
3. Kim KH et al., The Mitochondrial-Encoded Peptide MOTS-c Translocates to the Nucleus to Regulate Nuclear Gene Expression in Response to Metabolic Stress, Cell Metabolism, 2018, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29983246/
4. Fuku N et al., The mitochondrial-derived peptide MOTS-c: a player in exceptional longevity?, Aging Cell, 2015, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26289118/
5. Dieli-Conwright CM et al., Effect of aerobic and resistance exercise on the mitochondrial peptide MOTS-c in Hispanic and Non-Hispanic White breast cancer survivors, Scientific Reports, 2021, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34413391/
6. Gao Y et al., MOTS-c Functionally Prevents Metabolic Disorders, Metabolites, 2023, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36677050/
7. Wan W et al., Mitochondria-derived peptide MOTS-c: effects and mechanisms related to stress, metabolism and aging, Journal of Translational Medicine, 2023, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36670507/