Ipamorelin y CJC-1295: dos vías hacia el eje de la hormona del crecimiento

Ipamorelin y CJC-1295 se mencionan con frecuencia juntos en los catálogos de investigación, y no sin razón. Ambos péptidos actúan sobre el eje de la hormona del crecimiento, pero a través de vías distintas. Ipamorelin se une al receptor de la grelina, mientras que CJC-1295 lo hace al receptor de la hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH). Además, CJC-1295 existe en dos variantes que en la práctica se confunden con frecuencia: con y sin DAC. En este artículo detallamos lo que mide la literatura preclínica y clínica sobre estas moléculas, por qué los investigadores las reúnen en un mismo diseño experimental y dónde radica exactamente la diferencia entre las dos variantes de CJC.

Dos vías de señalización hacia la hipófisis

La secreción de la hormona del crecimiento (GH) por las células somatotropas de la hipófisis está regulada por múltiples señales. Dos de ellas son relevantes aquí. La primera es la GHRH, una hormona del hipotálamo que se une al receptor de GHRH en la célula somatotropa. La segunda actúa a través del receptor secretagogo de la hormona del crecimiento (GHS-R1a), el receptor sobre el que también actúa la hormona gástrica grelina.

Los péptidos sintéticos están diseñados para activar cada uno de estos dos receptores por separado. CJC-1295 es un análogo de GHRH y, por tanto, utiliza la primera vía. Ipamorelin pertenece al grupo de péptidos liberadores de GH (GHRP) y utiliza la segunda. Quien desee profundizar en los fundamentos del eje de la hormona del crecimiento en la investigación preclínica, los encontrará en nuestro artículo sobre péptidos y el eje de la hormona del crecimiento.

Ipamorelin: un pentapéptido selectivo

Ipamorelin es un pentapéptido con la estructura Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2. La molécula fue descrita a finales de los años noventa por Raun y colaboradores (1998) en el European Journal of Endocrinology, bajo el elocuente título "the first selective growth hormone secretagogue".

Lo que midió ese estudio es de especial interés por la comparación con los GHRP más antiguos. En modelos animales (ratas y cerdos), ipamorelin mostró una capacidad de liberación de GH comparable a la de GHRP-6. La diferencia residió en lo que no ocurrió. GHRP-6 y GHRP-2 aumentaron, además de la GH, la ACTH y el cortisol. Con ipamorelin, la ACTH y el cortisol se mantuvieron en el nivel observado tras la estimulación con GHRH, incluso en cantidades más de 200 veces superiores a las necesarias para la liberación de GH en el modelo. Los investigadores tampoco observaron variaciones en FSH, LH, prolactina ni TSH.

Esta selectividad es la razón por la que en la literatura científica se suele elegir ipamorelin como sustancia modelo para la vía del receptor de grelina: la señal es relativamente "limpia", sin activación simultánea del eje del estrés. Cabe señalar que se trata de mediciones en modelos animales procedentes de una única línea de investigación, y no de una característica que deba presentarse de forma idéntica en cualquier modelo o especie.

CJC-1295: una cadena de GHRH modificada

La GHRH natural es más larga, pero los primeros 29 aminoácidos, GHRH(1-29), contienen el núcleo biológicamente activo. Sin embargo, ese fragmento se degrada rápidamente en la sangre. CJC-1295 está construido sobre esta cadena 1-29, con modificaciones en varias posiciones que ralentizan la degradación enzimática. En el comercio y en la literatura se presentan dos formas.

Sin DAC (mod GRF 1-29). Es la cadena 1-29 modificada sin grupo adicional. Las modificaciones hacen que la molécula sea más estable que la GHRH(1-29) natural, pero sigue siendo un compuesto de acción corta. En el catálogo se encuentra esta variante como CJC-1295 no DAC.

Con DAC. DAC significa drug affinity complex: un grupo reactivo que, tras entrar en la circulación, se une covalentemente a la albúmina, la proteína más abundante en el plasma sanguíneo. La albúmina tiene una vida media prolongada y el péptido unido se beneficia de ello. Alba y colaboradores (2006) describen en el American Journal of Physiology que CJC-1295 "selectively and covalently binds to endogenous albumin", lo que prolonga la duración de acción en el modelo. Esta variante figura en el catálogo como CJC-1295 with DAC.

Lo que miden los estudios con CJC-1295 con DAC

A diferencia de muchos péptidos de investigación, la variante con DAC también se ha estudiado en humanos. Teichman y colaboradores (2006) publicaron en el Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism un estudio aleatorizado y controlado con placebo en adultos sanos. La semivida estimada de CJC-1295 se situó allí entre 5,8 y 8,1 días. Tras una sola exposición, la concentración media de GH en plasma aumentó de dos a diez veces durante seis días o más, y la concentración de IGF-1 de una vez y media a tres veces durante 9 a 11 días.

Una pregunta posterior fue si una estimulación tan prolongada aplanaría el patrón pulsátil natural de la GH. Ionescu y Frohman (2006) extrajeron sangre cada veinte minutos durante doce horas en hombres sanos, antes y una semana después de la exposición a CJC-1295. El nivel basal de GH fue 7,5 veces mayor, la liberación total de GH un 46 por ciento superior y el IGF-1 un 45 por ciento mayor. No obstante, el número y la magnitud de los pulsos de GH se mantuvieron inalterados: el patrón pulsátil permaneció intacto, únicamente el nivel basal entre los pulsos se elevó.

En un modelo animal, Alba y colaboradores (2006) estudiaron ratones sin el gen funcional de GHRH (ratones knockout para GHRH). En el protocolo con el intervalo más corto entre exposiciones, el crecimiento longitudinal y la composición corporal se normalizaron; con intervalos más amplios, esto ocurrió solo de forma parcial. Los investigadores también observaron un aumento en el número de células somatotropas en la hipófisis.

Estas son mediciones de diseños experimentales específicos. Describen farmacocinética y niveles hormonales, no resultados que puedan extrapolarse a otras situaciones.

Por qué los investigadores los combinan

La combinación de un análogo de GHRH con un agonista del receptor de grelina se deriva de la fisiología descrita anteriormente. La célula somatotropa recibe ambas señales a través de receptores diferentes y rutas intracelulares distintas. Un diseño experimental que active ambos receptores simultáneamente permite estudiar cómo estas dos vías determinan conjuntamente la liberación de GH, y cómo se compara esto con la estimulación a través de un solo receptor.

Para este tipo de comparaciones, la elección de las moléculas no es casual. Ipamorelin se selecciona debido a la selectividad medida en modelos animales; CJC-1295 sin DAC porque, al igual que la GHRH natural, es de acción corta y, por tanto, se ajusta mejor al perfil temporal de una señal pulsátil. Esta combinación está disponible como material de investigación premezclado como CJC-1295 no DAC + Ipamorelin.

Es importante señalar: los estudios controlados y publicados sobre esta combinación exacta son escasos. La base teórica proviene principalmente de la investigación por separado de cada vía de receptor.

No DAC o DAC: la diferencia de un vistazo

• Socio de unión: sin DAC, el péptido circula libre; con DAC, se une covalentemente a la albúmina.
• Perfil temporal: sin DAC, corto y en forma de pico; con DAC, una semivida de aproximadamente 6 a 8 días según lo medido por Teichman y colaboradores (2006).
• Patrón de señal: sin DAC, un estímulo corto; con DAC, una estimulación basal de GH prolongada, manteniéndose el patrón pulsátil en el estudio de Ionescu y Frohman (2006).
• Pregunta de investigación: la elección depende de lo que el diseño experimental busque medir: una respuesta de corta duración o una estimulación prolongada del eje.

El lab report

En ambas moléculas, y especialmente en las dos variantes de CJC que solo difieren en el grupo DAC, la identidad del material no es un detalle menor. En la página del producto se encuentra disponible, cuando procede, el lab report de análisis de BTLabs con dos mediciones. La determinación por HPLC indica la pureza: qué proporción de la señal corresponde a la molécula esperada. La identificación por FTIR confirma la identidad comparando el espectro infrarrojo con una referencia. La distinción con o sin DAC se observa con mayor precisión mediante espectrometría de masas, ya que el grupo DAC incrementa de forma demostrable la masa molecular; en caso de duda, consulte qué método se utilizó en el informe.

Verifique que el número de lote en el informe coincida con el del vial, y utilice el enlace de verificación para comprobar el informe directamente con el laboratorio. Encontrará un resumen de los informes disponibles en /certificates. Lo que el informe no indica: cómo debe utilizarse el material. Se trata de un análisis de identidad y pureza, no de una pauta de uso.

Preguntas frecuentes

¿Cuál es la diferencia entre CJC-1295 y mod GRF 1-29?

Mod GRF 1-29 es el nombre común de CJC-1295 sin DAC: la cadena modificada de GHRH(1-29) sin el grupo de unión a la albúmina. CJC-1295 con DAC sí posee dicho grupo y, por lo tanto, se une a la albúmina. Por consiguiente, ambos difieren en su masa molecular y en su perfil temporal.

¿Sobre qué receptor actúa ipamorelin?

Ipamorelin es un agonista del receptor secretagogo de la hormona del crecimiento (GHS-R1a), el receptor al que también se une la grelina. CJC-1295 utiliza un receptor diferente, el de la GHRH.

¿Por qué se denomina selectivo a ipamorelin?

En los modelos animales de Raun y colaboradores (1998), ipamorelin incrementó la GH sin que la ACTH y el cortisol aumentaran por encima del nivel observado tras la estimulación con GHRH. Los GHRP más antiguos, como GHRP-6 y GHRP-2, sí lo hicieron.

¿Están aprobados estos péptidos para su uso en humanos?

No. Se trata de péptidos de investigación, destinados exclusivamente a la investigación de laboratorio. No son medicamentos y no son para uso en humanos ni animales.

Fuentes

1. Raun K et al., Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue, European Journal of Endocrinology, 1998. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9849822/
2. Teichman SL et al., Prolonged stimulation of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor I secretion by CJC-1295, a long-acting analog of GH-releasing hormone, in healthy adults, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16352683/
3. Ionescu M, Frohman LA, Pulsatile secretion of growth hormone (GH) persists during continuous stimulation by CJC-1295, a long-acting GH-releasing hormone analog, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17018654/
4. Alba M et al., Once-daily administration of CJC-1295, a long-acting growth hormone-releasing hormone (GHRH) analog, normalizes growth in the GHRH knockout mouse, American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism, 2006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16822960/