Ipamorelin et CJC-1295 : deux voies vers l'axe de l'hormone de croissance

L'Ipamorelin et le CJC-1295 sont souvent mentionnés ensemble dans les catalogues de recherche, et non sans raison. Les deux peptides agissent sur l'axe de l'hormone de croissance, mais par des voies différentes. L'Ipamorelin se lie au récepteur de la ghréline, le CJC-1295 au récepteur de l'hormone de libération de l'hormone de croissance (GHRH). De plus, le CJC-1295 existe en deux variantes qui sont fréquemment confondues dans la pratique : avec et sans DAC. Dans cet article, nous récapitulons ce que la littérature préclinique et clinique mesure au sujet de ces molécules, pourquoi les chercheurs les réunissent dans un même protocole de recherche et où réside précisément la différence entre les deux variantes de CJC.

Deux voies de signalisation vers l'hypophyse

La libération de l'hormone de croissance (GH) par les cellules somatotropes de l'hypophyse est régulée par plusieurs signaux. Deux d'entre eux sont pertinents ici. Le premier est la GHRH, une hormone issue de l'hypothalamus qui se lie au récepteur de la GHRH sur la cellule somatotrope. Le second passe par le récepteur des sécrétagogues de l'hormone de croissance (GHS-R1a), le récepteur sur lequel agit également l'hormone gastrique ghréline.

Des peptides synthétiques ont été conçus pour activer chacun de ces deux récepteurs séparément. Le CJC-1295 est un analogue de la GHRH et utilise donc la première voie. L'Ipamorelin appartient au groupe des peptides libérateurs de GH (GHRP) et utilise la seconde. Pour approfondir le contexte de l'axe de l'hormone de croissance dans la recherche préclinique, consultez notre article sur les peptides et l'axe de l'hormone de croissance.

Ipamorelin : un pentapeptide sélectif

L'Ipamorelin est un pentapeptide dont la structure est Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2. La molécule a été décrite à la fin des années 1990 par Raun et ses collaborateurs (1998) dans l'European Journal of Endocrinology, sous le titre révélateur « the first selective growth hormone secretagogue ».

Ce que cette étude a mesuré est particulièrement intéressant par comparaison avec les GHRP plus anciens. Dans des modèles animaux (rats et porcs), l'ipamorelin présentait une capacité de libération de GH comparable à celle du GHRP-6. La différence résidait dans ce qui ne s'est pas produit. Le GHRP-6 et le GHRP-2 augmentaient, en plus de la GH, l'ACTH et le cortisol. Avec l'ipamorelin, l'ACTH et le cortisol sont restés au niveau également observé après stimulation par la GHRH, même à des quantités plus de 200 fois supérieures à celles nécessaires pour la libération de GH dans le modèle. Les chercheurs n'ont pas non plus observé de modification pour la FSH, la LH, la prolactine et la TSH.

Cette sélectivité explique pourquoi l'ipamorelin est fréquemment choisie dans la littérature scientifique comme substance modèle pour la voie du récepteur de la ghréline : le signal est relativement « propre », sans activation concomitante de l'axe du stress. Attention : il s'agit ici de mesures issues de modèles animaux dans une lignée de recherche spécifique, et non d'une caractéristique nécessairement identique dans chaque modèle ou chaque espèce.

CJC-1295 : une chaîne de GHRH modifiée

La GHRH naturelle est plus longue, mais les 29 premiers acides aminés, GHRH(1-29), constituent le cœur biologiquement actif. Ce fragment est cependant rapidement dégradé dans le sang. Le CJC-1295 est construit sur cette chaîne 1-29, avec des modifications sur quelques positions qui ralentissent la dégradation enzymatique. Deux formes existent dans le commerce et dans la littérature.

Sans DAC (mod GRF 1-29). Il s'agit de la chaîne 1-29 modifiée sans groupe additionnel. Les modifications rendent la molécule plus stable que la GHRH(1-29) naturelle, mais elle reste une substance à courte durée d'action. Dans le catalogue, cette variante se trouve sous la référence CJC-1295 no DAC.

Avec DAC. DAC signifie drug affinity complex : un groupe réactif qui se lie de façon covalente à l'albumine, la protéine la plus abondante du plasma sanguin, après son entrée dans la circulation. L'albumine possède elle-même un temps de séjour prolongé, dont bénéficie le peptide lié. Alba et ses collaborateurs (2006) décrivent dans l'American Journal of Physiology que le CJC-1295 « selectively and covalently binds to endogenous albumin », ce qui prolonge la durée d'action dans le modèle. Cette variante figure dans le catalogue sous la référence CJC-1295 with DAC.

Ce que mesurent les études avec le CJC-1295 avec DAC

La variante DAC a également été étudiée chez l'humain, contrairement à de nombreux peptides de recherche. Teichman et ses collaborateurs (2006) ont publié dans le Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism une étude randomisée et contrôlée contre placebo chez des adultes sains. La demi-vie estimée du CJC-1295 s'y situait entre 5,8 et 8,1 jours. Après une seule exposition, la concentration moyenne de GH dans le plasma a augmenté d'un facteur 2 à 10 pendant six jours ou plus, et la concentration d'IGF-1 d'un facteur 1,5 à 3 pendant 9 à 11 jours.

Une question subséquente était de savoir si une stimulation aussi prolongée aplatirait le profil pulsatile naturel de la GH. Ionescu et Frohman (2006) ont prélevé du sang toutes les vingt minutes pendant douze heures chez des hommes sains, avant et une semaine après l'exposition au CJC-1295. Le taux basal de GH était 7,5 fois plus élevé, la libération totale de GH supérieure de 46 pour cent et l'IGF-1 de 45 pour cent. Le nombre et l'amplitude des pics de GH sont toutefois restés inchangés : le profil pulsatile est resté intact, seul le « plancher » entre les pics s'est élevé.

Dans un modèle animal, Alba et ses collaborateurs (2006) ont étudié des souris dépourvues de gène GHRH fonctionnel (souris knock-out pour la GHRH). Dans le schéma avec l'intervalle le plus court entre les expositions, la croissance longitudinale et la composition corporelle se sont normalisées ; avec des intervalles plus espacés, ce n'était que partiellement le cas. Les chercheurs ont également observé une augmentation du nombre de cellules somatotropes dans l'hypophyse.

Il s'agit de mesures issues de protocoles de recherche spécifiques. Elles décrivent une pharmacocinétique et des taux hormonaux, et non des résultats extrapolables à d'autres situations.

Pourquoi les chercheurs les associent

L'association d'un analogue de la GHRH avec un agoniste du récepteur de la ghréline découle de la physiologie décrite ci-dessus. La cellule somatotrope reçoit les deux signaux par le biais de récepteurs différents et de voies intracellulaires distinctes. Un protocole de recherche ciblant simultanément les deux récepteurs permet d'étudier comment ces deux entrées déterminent conjointement la libération de GH, et comment cela se compare à la stimulation via un seul récepteur.

Pour ce type de comparaisons, le choix des molécules n'est pas fortuit. L'Ipamorelin est sélectionné en raison de la sélectivité mesurée dans les modèles animaux ; le CJC-1295 sans DAC car il présente, tout comme la GHRH naturelle, une action courte et correspond ainsi mieux au profil temporel d'un signal pulsatile. Cette combinaison est disponible sous forme de matériel de recherche pré-mélangé sous la référence CJC-1295 no DAC + Ipamorelin.

Important à noter : les études contrôlées et publiées sur cette combinaison précise sont rares. La justification provient principalement des recherches menées séparément sur chaque voie de récepteur.

No DAC ou DAC : la différence en un coup d'œil

• Partenaire de liaison : sans DAC, le peptide circule librement ; avec DAC, il se lie de manière covalente à l'albumine.
• Profil temporel : sans DAC, court et sous forme de pic ; avec DAC, une demi-vie d'environ 6 à 8 jours telle que mesurée par Teichman et ses collaborateurs (2006).
• Profil de signal : sans DAC, un stimulus court ; avec DAC, une stimulation basale prolongée de la GH, le profil pulsatile restant préservé dans l'étude d'Ionescu et Frohman (2006).
• Question de recherche : le choix dépend de ce que le protocole souhaite mesurer : une réponse de courte durée ou une stimulation prolongée de l'axe.

Le lab report

Pour les deux molécules, et particulièrement pour les deux variantes de CJC qui ne diffèrent que par le groupe DAC, l'identité du matériel n'est pas un détail. Sur la page produit figure, lorsqu'il est disponible, le rapport d'analyse de BTLabs avec deux mesures. Le dosage HPLC indique la pureté : quelle part du signal correspond à la molécule attendue. Une identification FTIR confirme l'identité en comparant le spectre infrarouge à une référence. La distinction avec ou sans DAC s'observe le plus nettement par spectrométrie de masse, car le groupe DAC augmente de manière démontrable la masse moléculaire ; en cas de doute, demandez quelle méthode a été utilisée sur le rapport.

Vérifiez que le numéro de lot figurant sur le rapport correspond à celui inscrit sur le vial, et utilisez le lien de vérification pour contrôler le rapport directement auprès du laboratoire. Un aperçu des rapports disponibles se trouve sur /certificates. Ce que le rapport n'indique pas : la manière dont le matériel doit être utilisé. Il s'agit d'une analyse d'identité et de pureté, non d'un conseil d'utilisation.

Foire aux questions

Quelle est la différence entre le CJC-1295 et le mod GRF 1-29 ?

Mod GRF 1-29 est l'appellation courante pour le CJC-1295 sans DAC : la chaîne GHRH(1-29) modifiée sans groupe de liaison à l'albumine. Le CJC-1295 avec DAC possède ce groupe et se lie ainsi à l'albumine. Les deux diffèrent donc par leur masse moléculaire et leur profil temporel.

Sur quel récepteur l'ipamorelin agit-il ?

L'Ipamorelin est un agoniste du récepteur des sécrétagogues de l'hormone de croissance (GHS-R1a), le récepteur sur lequel se lie également la ghréline. Le CJC-1295 utilise un autre récepteur, celui de la GHRH.

Pourquoi l'ipamorelin est-il qualifié de sélectif ?

Dans les modèles animaux de Raun et ses collaborateurs (1998), l'ipamorelin augmentait la GH sans que l'ACTH et le cortisol ne s'élèvent au-delà du niveau observé après stimulation par la GHRH. Les GHRP plus anciens comme le GHRP-6 et le GHRP-2 provoquaient cette élévation.

Ces peptides sont-ils approuvés pour une utilisation chez l'humain ?

Non. Il s'agit de peptides de recherche, exclusivement destinés à la recherche en laboratoire. Ils ne sont pas des médicaments et ne sont pas destinés à l'utilisation chez l'humain ou l'animal.

Sources

1. Raun K et al., Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue, European Journal of Endocrinology, 1998. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9849822/
2. Teichman SL et al., Prolonged stimulation of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor I secretion by CJC-1295, a long-acting analog of GH-releasing hormone, in healthy adults, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16352683/
3. Ionescu M, Frohman LA, Pulsatile secretion of growth hormone (GH) persists during continuous stimulation by CJC-1295, a long-acting GH-releasing hormone analog, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17018654/
4. Alba M et al., Once-daily administration of CJC-1295, a long-acting growth hormone-releasing hormone (GHRH) analog, normalizes growth in the GHRH knockout mouse, American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism, 2006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16822960/